病理性瘢痕（如增生性瘢痕、瘢痕疙瘩）不仅严重影响外观，还可能导致异常感觉、功能障碍，甚至存在癌变风险，现有治疗手段效果有限且易复发。近年研究发现，皮肤纤维化与一类表达二肽基肽酶IV（DPP4+）的成纤维细胞亚群密切相关，而脂肪细胞在伤口愈合和疤痕形成中扮演关键角色。
近日，解放军总医院团队与北京放射医学研究所团队合作在《Small Science》（IF=8.3）发表题为“Sustained-Release Sitagliptin Microneedles for Scar Prevention via Fibroblast-to-Adipocyte Conversion”重磅研究，该研究通过单细胞分析技术及蛋白质谱技术，发现疤痕形成关键靶点DPP4，并巧妙地将降糖药西格列汀"老药新用"，结合微针递送技术，成功在小鼠模型中实现"化疤为脂"。研究发现，成纤维细胞与脂肪细胞之间存在命运转化的内在联系，这为疤痕防治提供了新的研究方向——通过调控细胞命运转换，逆转纤维化进程。
青莲百奥为该研究提供了蛋白质组学技术服务。
样本信息
细胞模型
从人疤痕组织中分离培养疤痕来源间充质干细胞（KMSCs），经流式细胞术鉴定其间充质干细胞（MSCs）特征；
动物模型
使用BALB/c裸鼠进行细胞移植实验，C57BL/6小鼠建立全层皮肤缺损疤痕模型。
研究亮点
细胞亚型新发现
从疤痕组织中成功分离出具有MSC特性的KMSCs，DPP4⁻ KMSCs具有更强的成脂潜能，DPP4⁺ KMSCs则倾向于纤维化分化，为疤痕治疗提供精准靶点。
老药新用创新
将临床降糖药西格列汀（DPP4抑制剂）用于疤痕防治，通过抑制DPP4介导的IGF1截断，保护IGF1信号通路，促进成纤维细胞向脂肪细胞转化。
递送系统升级
构建透明质酸甲基丙烯酸酯（HAMA）水凝胶的微针贴片，实现西格列汀/IGF1的局部缓释，提高患者依从性
治疗机制明确
首次证实西格列汀通过保护IGF1完整性调控细胞命运转换，为疤痕的细胞治疗提供全新机制支撑。
研究结果
一、DPP4⁻ KMSCs在体外具有更高的成脂潜能
研究方法
体外分离培养疤痕来源成纤维细胞，通过三系（成脂、成骨、成软骨）诱导分化及流式细胞术鉴定KMSCs特性，流式细胞术鉴定MSC表面标志物，DPP4+和DPP4−细胞亚群，在体外进行成脂诱导分化。
研究结果
KMSCs高表达CD29、CD73等MSC标志物，并具备多向分化能力，63.4%为DPP4阳性；DPP4⁻ KMSCs在成脂诱导后油滴形成面积更大，且成脂关键基因（CEBPα, PPARγ, ADIPONECTIN等）的mRNA表达水平也更高，证明DPP4−亚群具有更强的内在成脂倾向。
图1 DPP4−KMSCs在体外表现出更高的脂肪生成潜力
二、DPP4- KMSCs体内成脂，而DPP4+ KMSCs促纤维化
研究方法
将分选的DPP4+和DPP4− KMSCs与基质胶混合，皮下移植至裸鼠体内。移植4周后进行组织学分析，通过H&E染色、免疫荧光（检测Perilipin、COL1A1、PPARγ等）及Masson染色，评估移植物内的脂肪形成和胶原沉积情况。
研究结果
两组移植物体积无显著差异。但DPP4⁻ KMSCs移植组形成更多成熟脂肪细胞和未成熟脂肪细胞，胶原沉积显著减少，纤维更细、更规则，PPARγ和CEBPα表达水平更高，证实DPP4⁻ KMSCs体内成脂能力更强，DPP4⁺ KMSCs纤维化潜能更突出。
图2 DPP4− KMSC体内表现出增强的脂肪生成能力，而DPP4+ KMSC表现出增强的纤维化能力
三、西格列汀增强KMSCs成脂分化、抑制纤维化
研究方法
使用不同浓度西格列汀处理KMSCs，在成脂诱导或TGF-β1（模拟纤维化环境）刺激下，通过油红O染色、RT-qPCR及免疫荧光，检测成脂和纤维化相关基因表达。
研究结果
西格列汀处理（20μM）显著增加了KMSCs的脂滴积累，并上调成脂基因（CEBPα、PPARγ等）表达。在TGF-β1诱导的纤维化模型中，西格列汀能抑制纤维化标志物的表达（α-SMA、COL1A1等），同时促进成脂基因表达。表明西格列汀能“双向调节”KMSCs，促进成脂，抑制成纤维化。
图3 西格列汀促进成脂、抑制纤维化
四、西格列汀保护IGF1免受DPP4剪切，促进成脂
研究方法
重组人IGF1与DPP4酶孵育，通过HPLC-MS/MS（由青莲百奥提供技术服务）分析裂解产物，验证DPP4对IGF1的直接剪切作用。在细胞实验中，使用IGF1R信号通路抑制剂（PPP），观察其对西格列汀促成脂效应的阻断情况。
研究结果
质谱分析证实DPP4能特异性剪切IGF1的N端两个氨基酸，产生以“ETLC”开头的截短肽段。在KMSCs中，西格列汀的促成脂作用可被PPP完全阻断。这证实西格列汀通过保护IGF1完整性发挥成脂作用。
图4 西格列汀保护IGF1免受DPP4剪切，促进成脂
五、载有西格列汀或IGF1的水凝胶微针贴片的制备与表征
研究方法
将西格列汀或IGF1负载于HAMA水凝胶微针，通过立体显微镜、扫描电镜观察形态，检测体外释放曲线、溶胀率、压缩模量，进行皮肤穿刺实验和细胞毒性检测。
研究结果
成功制备出针形完整、排列有序的微针贴片。具有足够机械强度（0.21N）可穿透小鼠皮肤；药物释放呈现先快后缓的持续释放模式，西格列汀72小时累积释放率达90%。贴片具有良好的生物相容性，穿刺皮肤后可形成明显的微孔通道，证明其有效递送能力。
图5 水凝胶微针贴片的制备与表征
六、载有西格列汀或IGF1的微针贴片减轻小鼠皮肤疤痕形成
研究方法
对小鼠皮肤疤痕模型（空白对照组、空微针组、西格列汀微针组和IGF1微针组）施用微针贴片（每3天），监测伤口愈合率，18天后通过H&E染色、Masson染色、免疫组化/免疫荧光检测真皮厚度、胶原沉积及相关标志物表达。
研究结果
各组伤口愈合速率无显著差异，但西格列汀/IGF1微针组真皮厚度显著降低，胶原沉积减少且排列更规整；TGF-β1、α-SMA表达下调，PPARγ、CEBPα、ADIPONECTIN阳性细胞数量显著增加，有效抑制纤维化并促进成脂分化。
图6 微针贴片减轻小鼠皮肤疤痕形成
研究结论
本研究首次从疤痕组织中分离鉴定出具有功能异质性的KMSCs，明确DPP4是调控成脂/纤维化分化的关键靶点；西格列汀通过抑制DPP4介导的IGF1截断，保护IGF1信号通路，成功将DPP4⁺ KMSCs重编程为脂肪细胞；基于HAMA水凝胶的微针递送系统实现了药物的局部持续释放，在小鼠模型中有效减轻疤痕形成。
临床意义
该研究将细胞命运调控与老药新用、微针递送技术相结合，为病理性疤痕的防治提供了安全、高效、精准的创新策略，所开发的药物负载微针贴片具有显著的临床转化潜力，有望推动疤痕治疗从"被动修复"向"主动再生"转变。
青莲百奥合作文章
青莲百奥深度参与众多前沿研究，与中国医学科学院、中国科学院、军事医学研究院、国家蛋白质科学中心、四川大学华西医院等顶尖科研机构通力合作，累计发表SCI论文近200篇，累计影响因子（IF）超1500。多项重磅研究成果发表于《Nature》《Science Translational Medicine》《Nature Communications》等国际顶级期刊。
