机器学习通过处理和分析大量的生物数据，加速蛋白质生物标志物的发现。通过对大量病例数据的学习和分析，精准预测疾病的发展趋势，为医生提供更加个性化的治疗方案。

2024年年初，随着大数据和人工智能技术的不断发展，机器学习在蛋白质生物标志物筛选中的应用已经取得了显著的进展。例如，基于机器学习筛选出的阿尔兹海默病血浆标志物p-tau217已被权威指南纳入核心生物标志物成员。在今年年初，两项重磅研究证实，围绕血浆p-tau217的检测方法相当于或优于FDA批准的脑脊液（CSF）检测方法^[1,2]。这大大降低了检测难度以及对患者的伤害。

那么，2024年，基于机器学习筛选生物标志物的研究又有哪些应用呢，小编为大家提供了以下案例~

案例一：蛋白质组学&机器学习证实长期新冠肺炎患者持续性补体失调伴血栓性炎症症状^[3]

2024年1月，苏黎世大学在期刊Science上发表题为“Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid”的文章。长期新冠肺炎是一种病因不明的衰弱状态。该研究对确诊严重急性呼吸综合征冠状病毒2型感染后随访12个月的COVID-19患者的血清进行了多模式蛋白质组学分析。对268个纵向样本中超过6500种蛋白质的分析显示，补体系统激活失调，这是一种先天免疫保护和稳态机制。此外，溶血、组织损伤、血小板活化和单核细胞-血小板聚集的标志物在长期新冠肺炎中增加。机器学习证实补体和血栓炎性蛋白是最重要的生物标志物，有助于诊断和治疗。

COVID-19患者血清蛋白质组学分析

案例二：蛋白质组学筛选ERAD相关降解底物^[4]

2024年1月，弗吉尼亚大学在期刊Nat Commun上发表题为“Proteomic screens of SEL1L-HRD1 ER-associated degradation substrates reveal its role in glycosylphosphatidylinositol

-anchored protein biogenesis”的文章。内质网相关降解（ERAD）在许多生理过程中发挥重要作用。该研究使用机器学习算法，在人类 HEK293T 和小鼠棕色脂肪组织中鉴定出了 100 多种高置信度的ERAD潜在底物。其中最热门的共同底物之一是糖基磷脂酰肌醇（GPI）-转氨酶复合物 PIGK 的催化亚基。该研究为今后鉴定体内全蛋白质组的内源性底物提供了一个平台和资源，并表明 SEL1L-HRD1-ERAD 与许多细胞过程有关。

蛋白质组学筛选ERAD相关降解底物

案例三：脑脊液蛋白质组图谱鉴定神经梅毒诊断相关的生物标记物^[5]

2024年2月，北京协和医院在期刊Adv Sci (Weinh)上发表题为“Large-Scale Proteome Profiling Identifies Biomarkers Associated with Suspected Neurosyphilis Diagnosis”的文章。神经梅毒（NS）是由梅毒螺旋体引起的中枢神经系统（CNS）感染。由于缺乏标准诊断测试，NS很容易被忽视或误诊，导致严重的器官功能障碍。该研究利用蛋白质组学和机器学习模型技术对 223 份脑脊液样本进行表征，结合另外 115 份 CSF 样本的多中心验证，筛选出了三个生物标记物（SEMA7A、SERPINA3 和 ITIH4）预计成为协助诊断 NS 的有效工具。

NS患者脑脊液的蛋白质组学特征

案例四：血浆蛋白质组学的机器学习促进间质性肺疾病的分类诊断^[6]

2024年2月，弗吉尼亚大学在期刊Am J Respir Crit Care Med上发表题为“Machine Learning of Plasma Proteomics Classifies Diagnosis of Interstitial Lung Disease”的文章。区分结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）和特发性肺纤维化（IPF）在临床上具有挑战性。该研究对1247 名 IPF 患者和 352 名 CTD-ILD 患者的血浆样本进行高通量蛋白质组学检测。该研究基于机器学习开发了一种用于单个样本分类的新方法，准确率为 82.9%，这有助于在具有挑战性的病例中对 ILD 进行鉴别诊断，并改善临床决策。

基于机器学习模型肺疾病分类结果

案例五：血浆蛋白质组学分析预测健康成人未来痴呆^[7]

2024年2月，复旦大学在期刊Nat Aging上发表题为“Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults”的文章。该研究对英国生物库中 52,645 名未患痴呆症的成年人的随访数据进行分析。基于机器学习在1463种血浆蛋白中筛选出3个蛋白标志物：GFAP、NEFL、GDF15 和 LTBP2 。它们与全因痴呆症（ACD）、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆症（VaD）的发病密切相关。其中，GFAP 是预测痴呆症的最佳生物标志物，甚至在痴呆症确诊前 10 多年就能发挥作用，这对筛查痴呆症高危人群和早期干预具有重要意义。

血浆蛋白与痴呆事件的关系

【参考文献】

[1] Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. Published online January 22, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2023.5319

[2] Barthélemy NR, Salvadó G, Schindler S, et al. Highly Accurate Blood Test for Alzheimer's Disease Comparable or Superior to Clinical CSF Tests. Nat Med. Published online February 21, 2024. doi:10.1038/s41591-024-02869-z

[3] Cervia-Hasler C, Brüningk SC, Hoch T, et al. Persistent complement dysregulation with signs of thromboinflammation in active Long Covid. Science. 2024;383(6680):eadg7942. doi:10.1126/science.adg7942

[4] Wei X, Lu Y, Lin LL, et al. Proteomic screens of SEL1L-HRD1 ER-associated degradation substrates reveal its role in glycosylphosphatidylinositol-anchored protein biogenesis. Nat Commun. 2024;15(1):659. Published 2024 Jan 22. doi:10.1038/s41467-024-44948-2

[5]  Li J, Ma J, Liu M, et al. Large-Scale Proteome Profiling Identifies Biomarkers Associated with Suspected Neurosyphilis Diagnosis. Adv Sci (Weinh). Published online February 21, 2024. doi:10.1002/advs.202307744

[6] Huang Y, Ma SF, Oldham JM, et al. Machine Learning of Plasma Proteomics Classifies Diagnosis of Interstitial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med. Published online February 29, 2024. doi:10.1164/rccm.202309-1692OC

[7] Guo Y, You J, Zhang Y, et al. Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults. Nat Aging. 2024;4(2):247-260. doi:10.1038/s43587-023-00565-0