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热蛋白质组学引领突破:新型化合物照亮利什曼病治疗新希望!

利什曼病,由利什曼原虫引发,每年导致近百万新发病例,主要在热带和亚热带区域流行。面对目前治疗选择有限且伴随毒性与抗药性挑战的现状,针对Leishmania major M17亮氨酸氨基肽酶(LmLAP)的研究开辟了新的药物靶标前景。LmLAP在原虫的生命周期和氨基酸代谢中扮演关键角色,参与影响寄生虫的生存和复制过程中的氨基酸代谢过程,通过抑制LmLAP的活性,可以有效控制病原体,还有望为控制病原体提供有效的新治疗策略,突破现有疗法的限制。

在与被忽视的热带疾病——利什曼病的斗争中,科研人员们取得了令人振奋的新突破。2024年5月16日,英国邓迪大学Mark C Field团队在期刊ACS Infect Dis(IF=5.3)上发表了题为“Identification and Validation of Compounds Targeting Leishmania major Leucyl-Aminopeptidase M17”的研究论文,该研究利用热蛋白质组学(Thermal proteome profiling,TPP)技术,成功鉴定并验证了两种针对Leishmania major M77亮氨酸氨基肽酶(LmLAP)的化合物,展现了它们在治疗利什曼病方面的潜力。这一发现不仅为开发新的治疗方案提供了坚实的基础,也为全球抗击这一疾病带来了新的希望。

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研究策略

RapidFire质谱、酶活性测定、动力学分析、iTPP(等温热蛋白质组学分析)、细胞毒性评估、体内药效验证、分子对接和模拟

 

结果速递


一、小分子筛选:寻找利什曼病的克星

面对利什曼病这一全球性健康挑战,研究团队采用了RapidFire质谱法,对约6000种化合物进行了高通量筛选。这一筛选过程旨在鉴定出能够有效抑制Leishmania major M17亮氨酸氨基肽酶(LmLAP)活性的小分子。

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化合物筛选


二、小分子药效分析:精确评估化合物潜力

经过层层筛选,DDD00057570和DDD00097924两种化合物脱颖而出,它们不仅在体外实验中显著抑制了L. major和L. donovani内阿米巴体的生长,还展现了对LmLAP的高度选择性。分析对接确定化合物与LmLAP的相互作用,包括氢键、疏水作用和其他非共价相互作用。

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分子对接确定化合物与LmLAP的相互作用


三、iTPP验证靶点:确立药物作用的科学依据

iTPP分析进一步证实了,这些化合物与LmLAP特异性结合,LmLAP的热稳定性增强。

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热蛋白质组学证实化合物与LmLAP特异性结合


四、细胞形态修复与周期同步:小分子化合物逆转利什曼原虫的异常

LmLAP过表达导致细胞周期延迟和形态异常,而化合物处理部分逆转了这些变化。

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化合物逆转利LmLAP过表达引起的什曼原虫异常


五、细胞毒性评估:宿主细胞友好

DDD00057570和DDD00097924在RAW 264.7小鼠巨噬细胞和THP-1人单核细胞中表现出较低的细胞毒性,具有较好的选择性指数,确保了药物在有效治疗疾病的同时,不会对人体正常机能产生负面影响。

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化合物对宿主(人)低毒性


研究结论

该研究融合热蛋白质组学(TPP)等多项先进技术,为利什曼病开辟了新治疗策略,并鉴定出潜在的新药候选分子。通过精确靶向病原体特有的酶类,研究不仅揭示了开发创新药物的潜力,还为未来治疗提供了新方向。伴随药物代谢和药效学的深入研究,我们期待这些化合物将转化为治疗利什曼病的有效新药。

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