没有空间信息的蛋白质组学，正在误导我们
皮肤是人体最大的器官，也是结构最复杂的器官之一。从表皮的角质层、颗粒层、棘层、基底层，到基底膜，再到真皮浅层和深层——每一层都有不同的细胞类型、不同的微环境、不同的分子对话。
但过去几十年，我们研究皮肤蛋白质的主流方法是什么？研磨。匀浆。跑胶。把一整块皮肤扔进裂解液，打成浆，做Western Blot、做ELISA、做Bulk质谱。我们得到了"平均化"的蛋白表达数据，却丢失了一个最关键的信息：这个蛋白，到底是在表皮表达的，还是在真皮表达的？是在肿瘤细胞里高，还是在浸润的免疫细胞里高？
这不是技术细节问题，这是科学认识论的问题。没有空间维度，我们就是在用"人口普查数据"代替"城市地图"。而皮肤病，恰恰是由空间位置决定的疾病。
三个病例，证明"空间"不是锦上添花
病例一
空间蛋白质组学揭示优化TEN治疗策略——从"激素盲打"到"JAK精准打击"[1]
发表单位：德国马普所Matthias Mann团队
期刊：Nature
解读链接：点击直达＞＞＞Nature | 全球蛋白质组学引领者Mattias Mann团队：深度空间蛋白组学指导JAKi最新临床应用
疾病背景:
中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种药物不良反应，患者数天内全身皮肤大面积坏死脱落，死亡率30-50%。传统治疗是大剂量糖皮质激素——相当于用"地毯式轰炸"对付一个隐藏在平民中的狙击手，效果差，副作用大。
空间蛋白质组学的介入：
研究团队利用深度视觉空间蛋白质组学（DVP），对TEN患者的FFPE存档样本进行了空间解析：
分层切割：不仅切角质形成细胞，还精准分离了浸润的CD45⁺免疫细胞，并进一步细分为CD68⁺巨噬细胞和CD3⁺ T细胞
空间对比：对比病变区域与相邻正常区域，发现JAK/STAT干扰素通路是唯一被极其显著激活的驱动通路
磷酸化定位：普通免疫组化只能看到STAT1蛋白表达，空间蛋白组学通过磷酸化蛋白质组学，精准定位了p-STAT1（Tyr701）在表皮基底层角质形成细胞中的特异性激活——这是通路真正"开启"的标志
临床转化：基于这一"空间分子病理"证据，医生打破常规，直接给患者使用JAK抑制剂（JAKi）。
结果：
7名重症TEN患者，用药后48-72小时病情显著逆转，16天内实现95%的皮肤再生，无严重不良反应。
空间信息，直接把"盲治"变成了"精准打击"。
病例二
空间蛋白质组学揭示梅毒患者皮肤中基底膜才是免疫恢复的核心[2]
发表单位：中国医学科学院北京协和医院冷泠&青莲百奥
期刊：Nature Communications
解读链接：点击直达＞＞＞「青莲客户文献」空间分辨蛋白质组学图谱揭示细胞外基质调控表皮生长
在针对梅毒患者皮肤的空间蛋白质组学研究中，研究团队利用激光捕获显微切割（LCM）技术，将皮肤精确分为六层：角质层（SC）、颗粒层（GS）、基底层（BL）、基底膜（BM）、真皮浅层（SD）、真皮深层（DD）。
关键发现：
传统观念认为，梅毒螺旋体感染后的免疫应答主要发生在表皮层。但空间蛋白质组学揭示了一个被长期忽视的真相——基底膜（BM）才是免疫恢复的核心区域。
基底膜区域富集了大量免疫调节相关蛋白（如HLA-DR、CD86、ICAM-1），提示基底膜是梅毒螺旋体感染后免疫应答启动与调控的关键空间节点。这一发现修正了"表皮主导"的传统认知，为靶向基底膜区域的免疫干预策略提供了分子依据。
空间信息，发现了隐藏在组织深处的"免疫指挥中心"。
病例三
空间蛋白质组学揭示 CRS水凝胶治疗感染皮肤的的"三重协同"机制[3]
发表单位：西北大学陈卓玥教授与香港理工大学赵昕教授团队
发表期刊：Advanced Science
解读链接：点击直达＞＞＞项目文章(IF=14.1) | 西北大学陈卓玥基于空间蛋白质组学阐释CRS水凝胶促进感染伤口愈合分子机制
传统方法能告诉我们什么？
CRS水凝胶能促进伤口愈合——这是动物实验的表型结论。但"怎么促进的"？传统Western Blot只能给出"某些蛋白表达变了"的模糊答案。
空间蛋白质组学揭示了什么？
在针对感染皮肤的研究中，通过空间蛋白组学，我们发现了药物（CRS水凝胶）通过同时调控再生与炎症相关通路，实现了快速止血、持续抗菌、免疫豁免型再生的三重协同功效，为感染性伤口治疗提供了新的分子依据和临床思路。
这种"空间协同"机制，是传统Bulk方法完全无法发现的。空间信息，揭示了药物作用的"分子地图"。
总结
空间蛋白质组学正在重新定义皮肤病理学的未来。它不再满足于知道“某种蛋白升高了”，而是执著于追问——这蛋白在哪里升高的？是表皮还是真皮？是这个细胞亚群还是那个？
如果你的研究还停留在一味地研磨组织、跑WB、做ELISA，也许你已经错过了隐藏在显微镜下的那张“藏宝图”。从现在起，给蛋白质组学加上“空间”的维度，让皮肤的秘密无处遁形。
互动话题
Q1：你的研究领域是否也存在"空间盲区"？
Q2：你认为哪些疾病最需要空间蛋白质组学的介入？
欢迎在评论区分享观点~
原文链接：点击直达＞＞＞“空”间有道｜空间蛋白质组学高分合作文章盘点：皮肤研究如何“定位”真相？
参考文献
[1] NORDMANN T M, ANDERTON H, HASEGAWA A, et al. Spatial proteomics identifies JAKi as treatment for a lethal skin disease [J]. Nature, 2024, 635(8040): 1001-9.
[2] LI J, MA J, ZHANG Q, et al. Spatially resolved proteomic map shows that extracellular matrix regulates epidermal growth [J]. Nature Communications, 2022, 13(1).
[3] LIU Q, WU J, BEI H P, et al. RADA16 and SAAP148 Peptide‐Modified Collagen Self‐Assembled Hydrogels for Accelerated Healing of Infected Wounds [J]. Advanced Science, 2025.
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